Генетическую основу HFE-зависимого НГХ составляют миссенс-мутации гена HFEC282Y, H63D, S65Cв различных комбинациях. Большинство больных гемохроматозом, обусловленном мутациями HFE-гена, являются гомозиготами C282Y/C282Y. Данный ген кодирует структуру белка, взаимодействующего с рецептором трансферрина. Результатом этого взаимодействия является уменьшение сродства рецептора к комплексу трансферрин – железо. Таким образом, мутация HFEгена нарушает трасферрин-опосредованный захват железа энтероцитами двенадцатипертсной кишки, вследствие чего формируется ложный сигнал о наличии низкого содержания железа в организме, что со своей стороны приводит к повышенной выработке железосвязывающего белка DCT-1 в ворсинках дуоденоцитов с последующим ускорением захвата алиментарного железа. Железо, как металл с переменной валентностью, запускает каскад свободнорадикальных реакций окисления, приводящих к клеточных структур. Клинические варианты НГХ, не связанные с носительством гена HFE, включают: ювенильный (HFE2), обусловленный мутацией рецептора трансферина 2 типа (HFE3) или мутацией ферропортина 1 типа (HFE4), африканский и исландские варианты синдрома перегрузки железом.