Причиной ЦГК чаще всего являются такие болезни печени, как хронический гепатит C, хронический гепатит B, цирроз в результате алкогольной болезни печени (АБП), цирроз в результате неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), аутоиммунный гепатит, гемохроматоз, первичный билиарный цирроз, цирроз, развившийся на фоне болезни Вильсона.
Также причиной возникновения ГЦК может стать хронический афлатоксикоз – подверженность организма афлатоксину, органическому соединению, выделяемому грибами рода Аспергилл.