Патогенез алкогольного поражения печени

Длительное употребление этанола снижает способность митохондрий окислять ацетальдегид, что приводит к дисбалансу между его образованием и деградацией. Ацетальдегид в 30 раз токсичнее самого этанола. Токсические эффекты ацетальдегида на печень заключаются в следующем:

• стимуляция перекисного окисления липидов, что ведет к нарушению функции важнейшего структурного компонента клеточных мембран – фосфолипидов, и следовательно, к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, функционирования клеточных рецепторов и связанных с мембраной ферментов;
• нарушение функционирования митохондрий за счет прерывания электронно-транспортной цепи;
• образование комплексов ацетальдегида и белков, которые нарушают полимеризацию тубулина микротрубочек и проявляется гистологически как «алкогольный гиалин» (тельца Меллори). Поскольку микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте белков, то и нарушение их функции ведет к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцитов;
• подавление репарации ДНК, что ведет к усилению апоптоза (программированной смерти клеток), уменьшению синтеза альбумина и структурных белков в печени;
• активация комплимента и стимуляция синтеза коллагена;
• угнетение печеночной секреции и усиление внутрипеченочного холестаза вследствие связывания ацетальдегида с тубулином печени;
• активация иммунных механизмов (ацетальдегид включается в состав иммунных комплексов, принимающих участие в формировании алкогольной болезни печени).

Гиперфункционирование системы АДГ приводит к увеличению соотношения НАД·Н/ НАД+ (повышению клеточного окислительно-восстановительного потенциала), что приводит к

• гиперлактатемии и развитию лактат-ацидоза;
• увеличению синтеза триглицеридов и жирных кислот, снижение их β-окисления в митохондриях гепатоцитов, и следовательно, гиперлипидемию и развитие жировой дистрофии печени (стеатоз печени также связан с повреждением ДНК митохондрий продуктами перикисного окисления липидов);
• гипоксию печени и увеличение ее потребности в кислороде, а также торможение синтеза белка в печени.

Иммунные механизмы играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем, и во многом могут объяснить случаи прогрессирования болезни после прекращения употребления алкоголя. В то же время выраженные иммунологические сдвиги у больных АБП в большинстве случаев обусловлены иными причинами, чем непосредственное действие этанола (в частности, инфекцией гепатотропными вирусами). В результате взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур образуются неоантигены (алкогольный гиалин и ацетальдегид-белковые комплексы), воспринимаемые иммунной системой как чужеродные. В ответ на это развиваются аутоиммунные реакции, усугубляемые ацетальдегидом. Увеличивается содержание сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно IgA, который откладывается в стенке синусоидов печеночной дольки. Активируются клеточные механизмы иммунитета за счет увеличения CD4 и CD8-лимфоцитов, повышения мембранной экспрессии молекул HLA I и II классов. Повышается концентрация сывороточных провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНОα (фактора некроза опухоли). Кроме того, ФНОα и ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывает повреждение клеток мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите. На стадии цирроза в качестве мощного стимулятора цитокинов присоединяется бактериальный эндотоксин, попадающий из кишечника за счет повышенной проницаемости кишечной стенки.

Центральным звеном в патогенезе фиброза алкогольной этиологии является активация звездчатых клеток (Ито), которые приобретают фенотип миофибробластов под влиянием ФНОα, ИЛ-6 и фактора роста опухоли (ФРО) β-1 — цитокинов, вырабатываемых клетками Купффера в ответ на длительный прием этанола. Активация звездчатых клеток подразумевает утрату ретиноидов, пролиферацию, миграцию в зону повреждения, фиброгенез и высвобождение цитокинов.